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    江苏11选五今天开结果: 基因组学研究前景展望--基因组新纪元的宏伟蓝图

    互联网2010年6月23日 11:26 点击:4877

    Francis S. Collins, Eric D. Green, Alan E. Guttmacher, Mark S. Guyer
    (美国国家人类基因组计划研究所)

    时时彩网络平台 www.qlgr.net --译自Nature,2003,422:835 - 847
     


     

     遗传学与基因组学的里程碑
    图1. 遗传学与基因组学的里程碑

     

    在发现DNA双螺旋结构50周年之际,高质量的人类基因组全序列测序工作的完成具有划时代的意义,基因组的新纪元已经到来。
      展望基因组学研究的未来,首先需要回顾我们经历过的不寻常的历程。图1所示的螺旋展示了遗传学和基因组学重要进展的里程碑,从孟德尔遗传法则的发现和其在20世纪初被重新发现[1]开始。DNA被确立是遗传的物质基础 [2]、DNA结构的确定[3]、遗传代码的阐明[4]、DNA重组技术的发展[5,6]、以及自动化程度日益提高的DNA测序技术的建立[7-10],为1990年启动人类基因组计划(HGP)奠定了基?。ǹ杉鹷ww.nature.com/nature/DNA50)。得益于这一计划的最初设计者的远见,以及全力投入这一计划的大批天才科学家的创造性和决心,所有HGP目标的实现都比原定日期至少提前了两年,一次生物学研究的革命已经开始。
      这个项目的新研究战略和实验技术源源不断地产生了日益庞大及复杂的基因组数据,这些数据已被载入公共数据库,并改变了对几乎所有生命过程的研究。从基因组研究角度出发的技术开发的发展和公共资源数据体系的大规模建立,为生物学和生物医学研究引入了重要的新方向。遗传学、比较基因组学、高通量生物化学和生物信息学的交织进展,为生物学家提供了一系列显著进步的研究工具,可以使生物体在健康和疾病中的功能在前所未有的分子细节上得到详尽的分析和理解?;蜃樾蛄姓庖恢傅忌锓⒂头⒒庸δ艿男畔⒆酆咸?,是当今生命科学革命的核心。简单来讲,基因组学已经成为生物医学研究的核心和不可分割的学科。
      这个新领域的出现所带来的现实后果是非常明显的。鉴定人类孟德尔遗传疾病的致病基因,曾经是一个繁复的任务,需要一个庞大的研究团队多年的努力工作,还可能无法得到确定的结果;现在只需一个研究生几周的常规工作就能完成,只要有DNA样品和相应表型,连接因特网的公共基因组数据库,一个PCR仪和一台DNA测序仪即可。有了最新公布的小鼠基因组[11]的全序列草图,鉴定导致大量小鼠表型的基因突变就同样变得非常简单了。对人和小鼠的全基因序列的比较表明,哺乳动物基因组中承受进化选择压力的部分是以前预期的两倍多。
      我们探索基因组功能的能力随着随后每一个基因组测序的完成而日益细化?;蛐酒际跏剐矶嗍笛槭掖右郧暗囊桓鲈履谕瓿梢?、两个基因的表达研究,飞跃到现在一个下午可完成成千上万个基因的表达谱[12]。临床上基于基因的疾病早期诊断和药物不良反应鉴定不断涌现,基因组学在治疗领域的极大希望已经在商业领域引来了一个激动人心的扩展和开发阶段 [13]。人类基因组计划在研究这些科学成就的伦理、法律、社会问题上的投资也造就了一批卓越的伦理、法律、社会科学、临床研究、神学和公共政策学者,同时显著增强了公众对这一领域的关注,并针对类似于遗传歧视等滥用情况引入了初步的(虽然仍不完善)防范机制(见www.genome.gov/PolicyEthics)。
      这些成果完成了1988年国家研究委员会(National Research Councils)上在"人类基因组的构建和测序(Mapping and Sequencing the Human Genome)"报告中的宏伟构想。今年人类基因组计划的成功完成提供了前瞻并绘制未来数年内基因组学研究蓝图的良机。
      这篇展望描述了一个与1990、1993、1998年公布的早期计划所反映的完全不同的世界(参考文献15-17)。那些文章里针对1988年报告的目标,明确了基因组分析技术发展方向、基因组物理和遗传图谱构建、模式生物体全基因组序列测定、以及最终人类基因组序列测定的详细途径。现在,在成功地实现了这些目标后,我们提出了更为广阔、也更具雄心、适应于基因组学时代真正开始的展望。我们面临的挑战是利用人类基因组计划的巨大潜力去改善人类的健康状况并使人类更好地生存。
      阐述这个新展望是一个探索造福人类健康崭新途径的机会。虽然基于基因组的分析方法正在快速渗透到生物医学研究领域,但建立从基因组学信息到人类健康改善的有效途径的挑战仍然十分巨大。当前应对这一挑战的努力主要集中在对特殊疾病的研究,例如美国国立卫生研究院(National Institutes of Health, NIH)下的专门研究疾病的研究所和许多支持医学研究的其他国家或国际的政府和慈善组织的使命。国家人类基因组研究所(The National Human Genome Research Institute, NHGRI),从NIH的预算角度来看是NIH一个相对小的成员(不到2%),将和所有这些组织紧密合作,探索和支持这些生物医学研究能力。另外,NHGRI在这些院内、院外项目中将扮演更直接的作用,将基因组序列信息应用到人类健康的改善中。
      NHGRI应对这一挑战拥有两大独特的优势。首先,它和一个在过去13年里为带来基因组学革命起直接作用的科学团体有着紧密的联系,他们对基因组学可能改变生物医学的研究非常熟悉。其次,NHGRI长期的使命是研究基因组学可能具有的最广泛意义,使从基因组科学新视角来探究人类健康和疾病各个方面的独特灵活性成为可能。通过使有活力和跨学科的基因组学研究团体更直接地参与与健康相关的研究、通过开拓NHGRI在人类生物学各领域的能力,本研究所寻求直接参与将人类基因组计划带来的希望用于改善人类健康的工作中。
      要完全实现这一目标,NHGRI还必须继续大力支持其另一重大使命-将它的科研项目与对新遗传技术和信息的日益普及所带来的社会影响的研究结合起来。将人类基因组计划的成功转化为医学领域的进步加强了人类社会各方面确保最大效益和最低损害之积极努力的需求。

    1. 基因组学研究的三个主题
      此文所述的基因组研究展望来自上百位科学家和社会公众,举行了十几场讨论会和无数的与个人之间的探讨,历经近两年的热烈讨论。对基因组研究的展望分为三个主题-基因组学与生物学,基因组学与健康,基因组学与社会-和六个横切面。
      这三个主题就像一个建筑的三个楼层,建立在人类基因组计划的坚实基础上(图2)。针对每个主题,我们都像David Hilbert在十九世纪末叶提出的数学提议一样[18],列出了一系列的重大挑战。这些重大挑战是科学研究团体大胆的、雄心勃勃的研究目标。其中有的可以列出特定的时间表来解决,另一些还不能设定精确的时间。我们根据逻辑性来排列这些重大挑战,并不代表它们的优先序列。这些挑战涉及范围很广,有些可以由NHGRI单独实现,但其它的需要与其它组织进行良好的合作。下面,我们阐述NHGRI准备起领导性作用的领域。

     

    基因组学的未来建立在人类基因组计划的基础上
    图2. 基因组学的未来建立在人类基因组计划的基础上

      基因组学研究的三大主题及相关的六个横切面
      三个主题-基因组学与生物学,基因组学与健康,基因组学与社会
      六个横切面:Box1-资源 Box4-培训
            Box2-技术发展 Box5-伦理、法律和社会应用(ELSI)
            Box3-计算生物学 Box6-教育
      关于六个横切面的注解见文章最后部分

      六个重要横切面与所有三个主题相关。它们是:资源、技术发展、计算生物学、培训、伦理、法律和社会应用(ELSI)以及教育。我们还须强调及早地、不受限制地调用基因组数据对于最大程度地谋取公众利益的重要性。最后,我们提出了一系列的"量子飞跃",可以为基因组学研究及其在医疗方面的应用带来实质进展。某些想法看来似乎太大胆,但是无需突破物理规律来实现这些设想。这些飞跃可能具有深远的启迪作用,就象20世纪80年代中期关于人类基因组全序列的梦想,而这些梦想现在已经实现了大量值得庆贺的成就。

    1.1 主题I. 基因组学与生物学:阐明基因组的结构和功能
      现在广泛公布的人类以及一系列其他生物体的基因组序列为我们描绘出了最基础的生物学以及生物医学信息。这些仍然很难破译的密码包含了细胞的结构和功能的的全部遗传指令信息,而这一信息又是揭开生物系统复杂性所必需的。阐明基因组的结构以及确定大量编码元素的功能可以建立基因组学与生物学的联系,从而加速我们对所有生命科学领域的探索。
      因此,我们需要新的概念和技术用来:
        º  发展一种全面的、易于理解的人类基因组的编码目录
             º  明确基因编码的产物如何共同作用行使细胞和组织功能
             º  理解基因组如何改变和承担新功能

    重大挑战I-1 全面鉴定人类基因组所编码的结构和功能成分
      虽然DNA结构相对简单并在化学角度上已经得到了相当深入的了解,但是人类基因组的结构是极其复杂的,而且对其功能的理解还很少。只有1-2%的碱基编码蛋白质产物,而且编码蛋白的全套序列还没有确定[7]。数量与之基本相当的基因组非编码区在进化选择中也是十分活跃的[11],说明它们也具有重要的功能,但是我们对它们的了解却少得可怜。它们可能包含了控制大约30,000个蛋白质编码基因的大量表达调控信息,以及无数个其他功能元素,例如非蛋白质编码基因、决定染色体动力学特征的序列等?;蜃橹杏薪话氲母叨戎馗吹男蛄星约捌渌潜嗦?、非重复DNA序列区,有关它们的功能我们所知道的就更少。
      基因组学下一阶段的任务就是分类、描述和理解人类和其他生物体基因组中的整套功能单元。编辑这一基因组的"部件系列表"是一个巨大的挑战。众所周知的功能单元,如编码蛋白的序列,还仍然不能仅从基因序列这一单一的信息准确预测出来。而其他一些已知的功能序列,如基因调控因子,就更鲜为人知;不可否认,还会有新的功能单元被发现,所以我们必须做好准备来研究DNA序列发挥功能的新的(也许是意外的)途径。同样,我们需要更好地了解基因外部的变化(例如,甲基化和染色质重塑等),以此来理解DNA编码信息的全部方式。
      对进化上不同的物种进行基因组序列的比对,是鉴别出重要的遗传因子的强有力工具。对现有的几种脊椎动物基因组序列的初步分析就发现了许多以前未被发现的蛋白质编码序列区[7,11,19]。哺乳动物之间的序列比对揭示了非编码区内的大量同源现象[11],而这些区域基本上不能从功能角度上定义。不同物种序列的进一步比对,尤其是那些占据独特进化位置的物种间的比对,会极大地促进我们对保守序列作用的理解[28]。因此,其他几个具有代表性的物种的基因组序列测定对于了解人类基因组的结构和功能至关重要(Box1)。随着更先进的测序技术的出现,测序费用大幅下降,更加有利于产生上述庞大的序列数据。而研究物种内序列的变化对于确定一些序列的功能也十分重要(见重大挑战1-3)。
      要有效地鉴别和分析功能基因的组分,需要日益强大的计算能力,包括分析日益增长和愈趋复杂的数据的新方法,以及适当有力、稳定的计算机环境实现这些数据的存储、访问和分析(Box3)。同时,研究者必须日益熟练地处理这些珍贵的新信息(Box4)。当我们能够对基因组功能有了一个更好的理解时,将会有更新的预测功能单元特征和行为的计算工具出现[21]。
      与用计算方法鉴别功能组分相互补的是用高通量方法产生实验数据。其中一个例子是全长cDNA序列的产生(可见www.mgc.nci.nih.gov和www.fruitfly.org.EST/full.shtml)?;蚍⑾窒钅康哪谠谥饕粽绞切攀筊NA的选择性剪接型和高限制表达方式的实验鉴定和确证。更难的是通过实验鉴定那些不编码蛋白质的功能组分(例如,调控区和非编码RNA序列区)。为了产生必需的实验数据来开发、验证和提高用来检测基因组功能成分的计算方法,就需要采用高通量的方法(Box2)。
      由于现有的技术尚不能鉴定出所有的功能组分,我们需要采取阶段性的途径,先开发新的方法,然后在试点规模下检测这些方法,最终用于人类全基因组研究。最近,NHGRI发起了DNA组分总汇(Encyclopedia of DNA Elements,ENCODE)计划来鉴定人类基因组的所有功能组分。在其中一个试点计划中,鉴定所有重要的功能基因组分的系统战略会被进一步发展,并选出1%人类基因进行测试。针对其他已被深入研究的模式生物,如酵母、线虫和果蝇的类似计划也在进行中。所得经验将服务于更广阔的人类基因组的研究。 重大挑战I-2 阐明遗传网络和蛋白质作用路径的组织方式,确定它们如何在细胞和组织表型的形成中起作用
      基因以及基因产物并非是单独起作用的,而是参与在复杂的、相互联系的通路、网络和分子系统中。它们的共同作用产生了细胞、组织、器官和有机体的机理。确认这些系统和他们的特性及相互作用对于理解其生物系统如何运行具有决定性意义。但是这些系统的复杂性要远远高于分子生物学、遗传学或基因学已认识到的范畴?;谀壳暗木?,有效的研究办法就是从相对简单的模式生物入手,如细菌和酵母,然后把初步的发现推广到更复杂的生物,如小鼠和人?;蛘?,集中精力在哺乳动物中一些已被深入研究的系统可能会为这个研究方法提供有用的检验(可见www.signaling-gateway.org)。
      要理解生物路径、网络和分子系统需要几个不同层次的信息。在遗传水平上,调节作用的机制需要在不同的细胞类型中鉴定,为此除了其他方法以外,还需要方法来同时追踪一个细胞内所有基因的表达。在基因产物水平上,类似的针对蛋白质表达、定位、修饰以及活性/动力学(Box2)的活体实时测定技术也是必需的。发展、提高和扩大基因表达的人为调控技术将变得十分重要,如常规的基因敲除方法[23],新的基因沉默方法[24]和小分子抑制剂等[25],用以建立单个蛋白质的动态的和细胞的表达模式,以确定它们的功能。这是确认所有的基因及其产物在功能途径中作用的关键的第一步。
      同时追踪一个细胞内所有蛋白质的能力将大大提高我们理解蛋白质作用途径和系统生物学的能力。一个全面了解系统生物学的关键步骤就是将一种类型的细胞置于不同的生理条件下,然后精确地记录当时细胞内的蛋白。这种方法在一些模式系统中如微生物中越来越可行。不过记录低丰度的蛋白和膜蛋白将是这一方法的主要困难。检测每个蛋白包括修饰后的蛋白的绝对丰度,将是很重要的下一步。一个细胞内的全部蛋白的相互作用图谱、以及它们的细胞定位,可以作为从生物学和医学角度探索细胞代谢的图谱(例见www.nrcam.uchc.edu)。这些以及其他相关领域共同组成了处于发展中的蛋白质组学。
      要想真正了解分子作用途径及基因调控网络如何控制正常和病理的细胞及个体的表型特征,仅仅有大量的实验数据是不够的。计算生物学将再一次必不可少(Box3),同时需要应用强大的数据库技术,对试验数据进行收集、整理和展示。对作用路径和调控网络的模型研究、以及预测它们如何影响表型、测试从这些模型得来的假定、根据新的实验数据进一步精炼这些模型,都将帮助我们更全面地了解"一堆分子"和一个功能生物系统的区别。

    重大挑战I-3 发展对人类基因组的可遗传变异的详细理解
      遗传学的主要内容之一是寻找表型的不同(性状)与DNA序列的变异之间的关联。人类遗传学的最大进步是把性状和单个基因联系起来。但是大部分的表型,包括普通疾病和对药物的不同反应,都是由更加复杂的原因所致,包括多种遗传因素(基因及其产物)以及非遗传因素(环境因素)的交互作用。揭示这一复杂体系不仅需要对人类基因组可遗传的变异进行全面描述,还需要开发出一系列用这些信息了解遗传疾病基础的分析方法。
      早在几年前,人们已经急于开始建立一套人类基因常见差异的细目,包括单核苷酸多态性(SNPs),小的缺失和插入,以及其他结构上的不同。已经发现了许多SNPs,而且大部分结果已经公开(www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP)。2002年,一个公共协作项目--国际HapMap计划(www.genome.gov/Pages/Research/ HapMap)启动,它的目的是建立人类基因组的不均衡联接模式和单体型,用来鉴定携带大量这些模式的遗传变异信息的SNPs,从而使更广泛的遗传关联性的研究成为可能。这些研究要想成功,就需要用这种新的人类单体型框架来进行更充分的实验(Box2)以及发展更多的计算方法(Box3)[29]。
      对人和其他模式生物遗传变异的全面了解可以推动基因型和生物功能相关性的研究。对特定变异的研究以及研究这些变异对特定蛋白的功能和途径的影响,将为我们认识和理解正?;虿±碜刺碌纳砉烫峁┲匾滤悸?。把基因变异的信息结合到人类遗传学研究中的能力的提高,将为基因水平上的人类疾病的研究开启新的纪元。

    重大挑战I-4 理解物种间的进化变异及其机制
      基因组是一个动态的结构,在进化过程中被不断地修饰、演化。人类基因的变异仅仅代表了漫长的进化中的一瞥,而所有生物都经历了数千万年的尝试及演化过程才形成了今天的动物、植物和微生物种群的生物圈。要全面阐明基因组功能,不仅需要理解物种间序列的差异性,还要理解现代基因组形式形成的基础过程。
      物种间序列比对的研究对于鉴定基因组中的功能单元十分重要(见重大挑战1-1)。除此之外,物种间差异的研究还能为我们探索不同生物体的独特的解剖学、生理学和发育特征提供线索,并帮助我们确定物种形成的遗传基础,以及对突变过程的描述。最后一点尤为重要,因为突变不仅驱动了物种的进化,同时也是遗传疾病的内在因素。最近的研究表明,基因组的突变率在不同哺乳动物之间差别很大,这种现象引发了大量有关进化变异的分子基础的问题。现在我们对DNA突变和修复、包括环境因素所起的重要作用的了解还相当有限。
      基因组学将使我们对于进化变异的理解有相当大的进步,进而为我们在更广的进化框架中了解基因组的动态本质提供了新的启示。

    重大挑战I-5 制定相关政策以促进基因组信息在科研和医疗范围中的广泛应用
      实现基因组学所带来的良机取决于广大潜在用户--包括研究人员、商业企业、保健机构、病人以及公众--有效地利用信息(如基因、基因变异、单体型、蛋白结构、小分子和数学模型),研究人员需要最大程度及时访问数据(见下面?quot;数据公布")。将这些信息运用到临床治疗及其他产品的开发中,很可能会带来知识产权(例如,专利和许可)和基因专利商业化等复杂问题。在制定相关知识产权的惯例、法律和规章时,必须以坚持公众利益最大化为准则,同时又必须与更普遍和已长期建立的知识产权原则一致。另外,因为基因组学是全球性的,国际条约、法律、规章、惯例、信仰体系和文化都将起作用。
      没有商业化,很多先进的诊断和治疗手段都不能进入医疗领域,也就不能使病人受益。所以,我们需要制定政策来解决数据访问、专利、许可、以及其他的知识产权问题,以推动基因组数据的传播。
    1.2 主题II. 基因组学与健康:把基于基因组的知识转化为人类健康的福祉
      人类基因组测序,以及基因组学其他最近及预期的研究成果,极大地有助于我们了解遗传因素在人类健康和疾病中的角色,精确确定非遗传因素,并迅速将新发现用于疾病的预防、诊断和治疗。美国国家研究院在其为HGP的最初远景规划中清楚地表明,人类基因组序列将改善人的健康状况,而它后来的五年计划也再一次明确了这一观点。但是这一点怎样才能实现还未得到更清晰的说明。随着HGP最初目标的完成,现在正是广泛发展和应用基因组战略改善人类健康、并预见和避免潜在伤害的时机。
      这些战略可以帮助研究团体取得以下成绩:
            º  鉴定基因和路径在健康和疾病中的角色,测定它们与环境因素之间的关系。
            º  发展、评价以及应用以基因组为基础的诊断方法来预测对疾病的易感性,预测药物反应,疾病的早期诊断,疾病在分子水平上的精确分类。
            º  开发和应用促进基因组信息转化成治疗进步的方法。

    重大挑战II-1 开发用于鉴定产生疾病和药物反应的遗传因素的强有力战略
      对一般疾病而言,导致疾病的易感性和对治疗的反应是大量的基因和非遗传因素相互影响的结果,而不是单单某一个等位基因的作用结果。众多因素致使破译基因在人类健康和疾病中的作用变得十分艰难,比如从生物角度确定基因型,定性、定量地鉴别环境因素的影响,产生足够的、有用的基因型信息的技术障碍,还有对人进行研究的困难性。但是这个问题是可以解决的。横向的基因组技术的大力发展对于促进了解一般疾病的遗传机制和药物基因组是必需的。这一系列因素中最为突出的就是详尽的人类基因组单体型图谱的建立(见重大挑战I-3),它可以用于各种人口、各种相关疾病的全基因组水平上的遗传性研究,同时还可用于提高测序和基因型技术使这种研究成为可能(见下面"量子飞跃")。
      同时,检测常见疾病中的少量致病等位基因也需要更加有效的战略,因为增强常见疾病易感性的等位基因通常是常见位点的假设可能没有普适性。同时还需要计算和实验方法来检测基因与基因、基因与环境的相互关系,以及将相关的多种数据库联接起来的方法(Box3)。通过获得特定基因变异的致病可能性的无偏差估计,大量不同种群人口内的纵向调查、广泛的临床信息的收集和持续的随访,对所有普通疾病的研究具有很高的价值(Box1)。已经有这样的项目诣在寻求提供这种资源,如英国的生物银行 (UK Biobank,www.ukbiobank.ac.uk), Marshfield 诊所的个人化医疗研究项目 (Marshfield Clinic's Personalized Medicine Research Project,www.mfldclin.edu/ pmrp) 和爱沙尼亚基因组项目(Estonian Genome Project,www.geenivaramu.ee)。要使美国和世界其他地方的各种人群从这些研究中完全和公平地得益,我们还需要基于大量包括各少数民族人口的种群研究。

    重大挑战II-2 发展检出维持良好健康和抗病基因变异的战略
      传统上大部分人类遗传的研究倾向于找出致病的基因。另一个研究相对甚少、但却是十分重要的领域就是遗传因素在维护良好健康中所起的作用。人类基因组学将进一步促进对这一方面的生物学理解,并可鉴定出那些在维护健康方面十分重要的遗传变异,尤其是那些在抵抗已知外部环境危险因素时产生的变异。一种有效的研究资源就是 "健康种群", 一大群有着非凡健康的个体组成的流行病学上有意义的人群;可将他们与患病的人群进行比较,还可以集中研究他们的某些等位基因,这些等位基因使他们避免患上糖尿病、癌症、心脏病和奥采默症。另一种有希望的研究方法是对具有某种特定疾病高发病率的风险但却并不染上该疾病的人进行严格的遗传变异检测, 如肥胖但却没有心脏病的吸烟者,或者是具有HNPCC突变但却没有结肠癌的人。

    重大挑战II-3 发展基于基因组学的方法来预测疾病的敏感性和药物反应,疾病的早期检验,以及疾病的分子分类
      发现影响患病风险的基因差异可以潜在地应用于个体化的预防医学,包括饮食、运动、生活方式和药物影响,从而使人最大程度地保持健康。例如,对与药物的成功治疗或其负作用相关的变异的了解,可以很快地转化到临床。把这些理想变为事实还需要以下几方面的努力:
    1. 对特定的基因变异引起的风险作无偏差评估,这在最初的研究中常常被过度估计[31];
    2. 发展新的技术以降低鉴定基因型的费用(Box2;见下文"量子飞跃");
    3. 对某种个体的遗传信息是否引起健康状况改变的研究(见重大挑战II-5)
    4. 监控遗传试验的应用以确保只有那些证实了具有临床合理性的才会被用于研究室之外(Box5);
    5. 教育医务人员和公众参与这一新的预防医学模式(Box6)。
      现在集中精力来了解人类疾病并从详尽的分子特性角度将其重新分类的时代已经到来。对体细胞基因突变、外部修饰、基因表达、蛋白表达和蛋白修饰的系统分析,可以帮助我们从分子角度来对疾病分类,以替代现有的、基于经验的分类方式,并且增强疾病的预防和治疗。对于神经肌肉疾病和几种癌症的重新分类提供了令人振奋的初步范例,以后将会有更多的应用。
      这种分子分类法将是开发更好的疾病早期诊断方法的基础,这些方法使治疗更加有效、耗费更低?;蜃檠а芯亢推渌蠊婺5纳镅а芯糠椒ǹ梢园镏颐强⒊霰认中蟹椒ǜ绲卣锒铣黾膊〉姆椒?。这?quot;前哨"方法包括血液循环中白细胞的基因表达分析,体液的蛋白质组学分析,以及活组织切片的高级分子分析方法。其中一个例子就是通过外周循环血液白细胞的基因表达分析来预测药物反应。集中力量用基因组学方法详细描述血清蛋白在健康和疾病中的作用也将可能是十分有益的。

    重大挑战II-4 应用新的基因和代谢通路的知识开发有效的、新的疾病治疗方法
      市场上现有的药物只针对少于500种人类基因产物 [34]。即使现发现的约30,000个人类编码蛋白基因的产物不能全部作为药物的靶体[7],以人的基因为基础的靶体来进行治疗仍然是一个巨大的、未被开发的潜在市场。此外,由基因组学研究带来的对生物途径的新理解(见重大挑战I-2)将对治疗方案带来更深刻的贡献。
      检测一个基因的治疗潜能所需的信息与揭示它的功能所需的信息是高度重合的。在治疗慢性骨髓白血病中成功地使用甲磺酸(Gleevec),一种BCR-ABL酪氨酸抑制剂,就是基于对引起该疾病的详尽分子遗传学的理解[35]。这一例子说明了在基因组学信息基础上的治疗非常有效。重大挑战I-1描述了基因组的"功能性",这将是发展新的疗法的关键的第一步。但是仅仅鼓励基础科学家们从基因组学角度解决生物医学问题是不够的。在许多生物医学学术研究和训练中现在所缺乏的从治疗角度思考问题的态度是我们必须明确鼓励的,同时开发并提供方法使之付诸现实。
      一个非常有希望的基于基因的治疗研究方法的例子就是"化学基因组"[25]。这一战略是使用小分子库(天然成分、低聚核苷酸或者组合化学产品)、高通量的筛选,来更好地理解生物的代谢通路,并发现在个体基因产物、路径或细胞基因型中起正向或负向调节的化合物。虽然制药行业将之作为药物开发的第一步而广泛应用,却很少有研究所的研究人员介入这种方法或熟悉它的使用。
      用一个或多个集中的设施将这一方法更广泛地推广,能够发现许多研究生物途径的有效探针,这些探针将成为基础研究的新试剂和/或发展新治疗药物的新起点(这种化合物库筛选得出的"目的物"一般需要经过药物化学修饰才能产生出能用于临床治疗的化合物)。
      另外需要的是能够产生深层次分子库的新的、更有力的技术,尤其是那些经过标记的、可用于精确分子靶体的检测的工具。一个集中的筛选结果数据库可以带来更进一步的、对生物学的重要的深刻理解。在研究所的实验室里产生研究健康和疾病的基础生物学的分子探针并不会取代生物制药公司在药物研发中的重要地位,但是可以为药物研发过程的启动作贡献。毫无疑问私营公司会发现,通过药物化学优化过程、靶体确定、主要化合物的鉴定、毒物学研究以及最终的临床试验,很多这种分子探针值得进一步探索。
      研究所介入这个药物开发的初级时期尤其会对很多少见的孟德尔氏病有很大价值,这种病的基因缺陷已经很清楚了,但是市场需求很小,这就限制了私营企业承担费用将之发展为有效药物的动力。这种在研究所实验室里的转化研究,加上如美国孤儿药物法令(US Orphan Drug Act)的动力,将使少见遗传病的有效治疗方法在下一个十年里大大增强。另外,对单基因疾病治疗的发展可能为应用基因组学方法揭示更多常见疾病的生物学并开发更有效的治疗方法提供有价值的观念(例如,寻找针对早老因子的靶体的化合物就产生了针对晚期痴呆症的治疗战略[36])。

    重大挑战II-5 研究遗传风险信息怎样应用在临床实践,这些信息如何影响健康战略和行为,以及这些信息如何影响健康结果及成本
      了解遗传风险信息怎样影响健康一直被引为是基因组学的一个重要目标,其前提假设是在医疗机构提供这些信息会有利于健康。但是这些假设事实上并没有建立在实验和数据的基础上,我们需要更多的研究来指导怎样最优化地使用基因组学信息来改善个体和公众的健康。
      从理论上讲,遗传风险信息可以通过以下几个步骤改善健康:
    1. 个体获取基于基因组的有关其个人健康风险状况的信息;
    2. 此人根据遗传风险信息制定个体化的预防或治疗方案;
    3. 此人实施上述方案
    4. 这些将改善此人的健康状况;
    5. 同时保健成本得以降低。
      这些假设需要再详细评估,包括进行试验,以及决定每一步在不同的医疗环境中怎样能最好地实现。
    还需要以收益、接受程度、成本等为参数对遗传试验和治疗进行严格的评估研究。这一研究应该是跨学科的,并采用各个领域的工具和专门技术,包括基因组学、健康教育、健康行为研究、健康产出研究、保健供给分析和保健经济学。长期以来,以上某些领域很少关注基因组学,但是基因组学范畴的高质量研究将对医疗决策起重要的指导作用-因为几个学科的研究已对治疗因FAP或HNPCC的突变而有高结肠癌风险的人有所帮助[37]。

    重大挑战II-6 发展基于基因组的工具来改善大众的健康状况
      健康状况的差别是重大的全球问题之一,这一问题可以用从基因组学出发的健康和疾病的研究成果来改变吗?社会和其他的环境因素是产生这些健康状况差别的主要原因;事实上,一些人会对遗传因子是否扮演重要角色提出疑问。但是有些与疾病关联的变异在不同人种间出现的频率不同应该是导致健康状况的某些不一致的原因,所以综合考虑这些信息来预防和/或建立公共卫生战略将是有益的。我们必须研究基因组学和健康状况差异的关系,严格评价社会经济学状态、文化、辨别力、卫生行为、饮食、环境状况和遗传对其的不同影响。
      探索基因组学的应用对改善发展中国家人民健康状况也十分重要(www3.who.int/shosis/ genomics/ geno -mics_report.cfm),其中研究人以及其他生物的基因组学都非常重要。以疟疾为例,更好地了解人的遗传因素对疾病易感性和疾病反应的影响,以及对治疗药物的影响,都会在全球产生重要影响。同样,更好地了解疟疾寄生虫及其宿主蚊子(它们的基因组序列[38,39]已于最近公布)也会产生重要的全球性效果。在这个过程中,恰当地定位政府机构和非政府机构、研究机构、工厂和个人的角色十分重要,可以确?;蜃檠г旄S谧试雌斗也⑶也罅康胤窖芯咳瞬?。
      要确?;蜃檠г旄S诖笾?,就一定要明了基于基因组学的保健是如何获取和进行的。是什么阻碍了它的公平使用?怎样去除这些障碍?这不仅适用于资源贫乏国家,对于富有的国家同样适用,因为那里存在着不同的社会阶层,如本土居民、没有保险的居民、农民、城市贫困居民,他们一直以来并未得到足够的健康保健。
    1.3 主题III. 基因组学与社会:促进基因组学的应用,最大程度地发挥效益,将危害降到最低
      基因组学通过学术研究和政策讨论一直处于对科学技术对社会的冲击进行严密关注的最前沿。如上文所述,基因组学主要能够造福于健康方面,但是除此之外,基因组学还能在社会其他领域有贡献。就像HGP和相关研究在基础生物学和健康方面开拓的新领域,同时为研究社会问题创造了机会,甚至可以使我们更全面地了解如何定义自己和他人。
      在未来的几年内,社会不仅会为基因组学引起的无数的问题而探讨,而且还必须制定和贯彻相应的政策来解决它们。除非研究能够给出可信的数据和严格的方法作为决断的依据,否则这些政策就将是错误的,还可能会给我们大家带来潜在的危害。要想获得成功,这个研究就必须包含发展概念上的工具和共享语言的"基础"调查,和更多使用这些工具来探索制定适当的综合不同的观点的公共政策的 "应用的"、"实用的"计划。
      跟过去一样,这些研究将继续对这篇展望所列出的三个主要主题产生影响。我们现在仅讨论在社会学方面进行的研究,而不是在生物学和卫生健康方面的研究。研究者通过这些工作将可以:
    l 分析基因组学对种族、种族划分、血缘关系、个人和群体鉴定、健康、疾病、特征和行为"常态"等等概念上影响。
    l 为基因组信息的使用和基因组学研究的伦理界限制定政策,并明确政策的潜在后果。

    重大挑战III-1为基因组学在医疗和非医疗机构的使用制定政策
      调查不断显示,公众对个人的遗传信息有利于自身健康这一概念十分感兴趣,但是也十分担忧这些遗传信息可能会被滥用(见www.publicagenda.org/issues/pcc_detail.cfm?issue_type=medical_research&list=7)。最首要的担忧是健康保险和工作中可能会遇到的歧视。研究人员对这个问题展开了大量的调查40,相关政策已经出台[41-43],美国的很多州都通过了反对歧视法(见www.genome.gov/Pages/PolicyEthics/Leg/StateIns and www.genome.gov/Pages/PolicyEthics/Leg/StateEmploy)。美国平等雇用委员会(US Equal Employment Opportunity Commission)规定美国残疾人法同样适用于基于预测性遗传信息的歧视[44],但是这一规定的法律地位仍还有些问题。虽然有一个总统行政命令可以?;っ拦驮泵庠庖糯缡?,但其他工人就没有这种?;ち?。于是,许多研究者总结出,必须制定有效的联邦法律,而美国国会也正在考虑制定这样一个法律。
      确保面向公众的遗传试验是那些已建立临床有效性和有用性的遗传试验必须是未来的研究和政策的制定中优先考虑的。在美国,关于遗传试验的部长顾问委员会(the Secretary's Advisory Committee on Genetic Testing)充分回顾了这一领域的发展,认为进一步的监控是必需的,要求食品和药物管理局(FDA,Food and Drug Administration)对新的预测遗传试验在未上市前进行评审(www4.od.nih.gov/oba/sacgt/reports/oversight_report.pdf)。美国部长顾问委员会的这一建议目前还未付诸实践;期间,倒是有无数的网站将未经过验证的遗传试验直接提供给公众,通?;辜性佑?quot;营养品"的销售,而其他一些价值很值得怀疑的产品也随之扩散开来。
      现在围绕着如何正确进行人类遗传课题研究出现了许多问题,如何在避免使研究的被试者受到危害与进行临床研究造福社会间保持一个满意的平衡,我们还有许多工作要做。现在人们做了很多努力以发展适当的指导原则来规范库存组织标本的使用(www.georgetown.edu/research/nrcbl/nbac/hbm. pdf)、对可确认人群进行遗传研究时进行社区咨询(www.nigms.nih.gov/news/reports/ community_consultation. html#exec)、进行血缘研究时得到未受检测的家庭成员的同意(www.nih.gov/sigs/bioethics/nih_third_party_rec.html),但是许多调查人员和评审部门还是感到十分混乱。
      遗传信息的应用不局限于生物学和卫生健康范围,它们的许多其他应用还需要进一步的政策研究和发展。其他应用范围可能包括:人寿、残疾和长期健康保险行业、法律系统、军队、教育体系和收养机构。虽然一些关于基因组学在医学上有用的研究具有广泛意义,我们仍需要一些保健领域以外的专职研究人员来探究基因组学在健康保健范围以外的公共价值,以及它们与在一定环境下的特殊应用的关系。例如,在未来,有关易患多动症的遗传信息是否应提交给校方?或者,在犯罪或民事审判中,有关行为特性的遗传信息能否被认可?遗传学也为理解人类和个人的祖先起源提供了更多的机会,这又引起了另一个问题,遗传信息能否用于确认少数民族的成员。
      由于在保健机构外使用基因组学将涉及到广泛的利益相关人员,这一领域的研究和政策的发展必须包含除了那些参与基因组学的医学应用的研究人员以外的个人和组织。但是许多在基因组学医学应用的研究和政策制定中所持的基本观点在其他领域也是基本的。许多想将基因组学应用于非医学方面的潜在用户和公众都需要接受教育,以便对基因组学信息的本质和局限性有更好的了解(Box6),并且领会在卫生保健以外应用时的伦理、法律和社会内涵(Box5)。

    重大挑战III-2 了解基因组学、人种和种族划分之间的关系,以及揭示这些关系的后果
      人种是一个非生物学的概念,一直被误解和长期的偏见所混淆?;蜃檠Ш腿酥旨爸肿寤种涞墓叵到⒃谝桓龈丛拥睦泛蜕缁峁叵当尘爸?。
      许多变异是各人类种群共有的,但是特定的等位基因在某些种群中的频率更高,这主要是历史和地理的原因。用遗传数据认定人种、或者区分生物特性容易产生曲解。为了将这种曲解减到最小,使遗传学与人种组成相关联的生物和社会文化因素在最近几年内需要更好地理解与沟通。
      这就需要研究不同的人和文化如何认定人种、种族划分、组群鉴定和自我识别,以及他们认为基因或其他生物因素占了怎样的地位。这还需要严格地考查科学家们是怎样理解和使用这些概念来设计研究和给出他们的发现的,还有媒体是怎样来报道的。同样,对在这一领域中发现的生物学意义和局限性进行广泛的教育也是必需的(Box6),还需要制定和采用一些公共政策来避免基于基因组学结果的歧视和虐待(见重大挑战III-1)。

    重大挑战III-3 了解揭示基因组对人的特征和行为之影响的后果
      基因不仅影响健康和疾病,还影响人的特征和行为??蒲Ъ颐歉崭湛冀沂疽卦谑褂糜沂只蜃笫值南肮?、认识、每日规律和多种多样的行为特性下的复杂的过程。关于行为特性的遗传研究:如关于性别倾向性或智力,经常设计得不是很好,而这种研究的结果通常被过度简单化地公布,并过分强调了遗传因素的作用。某些观点认为有一些与特定等位基因相关的、被人认为是不好的生理学及行为学特性常在某一类人群中出现,这对社会中特定人群造成了不良影响?;谡庖焕纷纯龊退锌赡茉傧值那榭?,我们搜集足够的遗传学和环境因素的科学上站得住脚的信息来更好地理解基因和环境在这些复杂的基因型中的作用和关系就更为重要。
      对个体和社会来说,另一个同样重要的事情就是对揭示基因组影响特征与行为的意义进行严格的研究?;蜃檠Я煊蛞残肀绕渌煊蚨源烁河懈笤鹑?,因为比较起来,其他领域的误解和描述要少。有关这一研究领域的决定最好在广泛的人员和组织参与下制订。 重大挑战III-4 评价如何界定基因组学应用的伦理界限
      遗传学和基因组学可以帮助我们理解生物学、健康和生命等很多方面的问题。有些涉及人类的应用是有争议的,有些人在质疑进行这方面的科学研究是否合适。虽然科学研究的自由是推动人类前进的主要特点,但绝不是无限的。由社会来决定使用基因组学的恰当与否是至关重要的。在准确和详细地了解有关科学和伦理、法律和社会因素的前提下,由广泛的团体进行交流讨论将促进有效政策的制定和执行。例如,在生殖遗传试验中,把残疾人的观点考虑在内是至关重要的。需要研究探索不同的个人、文化和宗教传统是如何看待基因组学应用的伦理界限,例如,哪些价值观决定人们认为在生殖遗传试验?quot;遗传增强"、微生物基因转导领域应用基因组学合理与否的态度

    2.实施:NHGRI的角色
      这里所描述的对基因组学未来的展望十分广泛和深入,它的实现需要许多人的努力。继续如HGP中充分表现的科学家之间以及基金来源之间不断的紧密合作是必须的。虽然NHGRI打算参与这里讨论到的所有领域,它需要集中精力尽量有效地利用其有限的资源。这样,它将在一些领域占据主要角色,在另一些领域积极合作,而在其他一些领域仅仅起支持的角色。NHGRI的当务之急和关注的领域会随着里程碑的达到和新机会的出现而演化。
      基因组学研究中充分展示的和导致HGP成功的研究途径--首先关注技术的发展和可行性的研究,然后小规模尝试怎样将新的战略和技术大规模有效地应用,然后应用于全规模--将继续成为NHGRI的优先选择过程的核心内容。下面是引起高度兴趣的一些领域,没有先后顺序。

    大规模产生基因组数据 NHGRI将继续支持基因组测序工作,主要是哺乳动物、脊椎动物、脊索和非脊索动物;其他基金会将支持微生物和植物的基因组测序工作。用现在的技术,NHGRI在未来的五年里可以支持45-60Gb(gigabases)的基因组DNA序列,或者等同于15-20个人类基因组序列。但是,随着测序费用的持续下降,测序的投入/产出率将改善,所以测序完成的实际数量将在很大程度上受到测序技术提高的影响。
      决定下一个测哪个物种要取决于比较分析的结果,比较分析能够从物种在动植物种类发展史中的位置帮助阐释人类基因组序列以及提供其他深刻理解。最后,一个新的基因组序列完成的程度-(是完成,做出高级草图还是简单示例)-将取决于它的用途。当然,与HGP过程一样,NHGRI测序项目还将与其他测序项目紧密联系,以及考虑其他测序项目的计划和产出量。
      第二个准备好大规模测序的数据系统就是人类单体型图(HapMap)。这一课题是NHGRI、许多其他NIH研究机构和四个国际合作伙伴的合作项目,计划在三年内完成。国际HapMap项目将显著影响NHGRI未来在遗传变异方面的研究方向。

    试点规模努力 NHGRI已启动ENCODE计划来开发人类基因组的"部件系列表"。第一步是确定现有大规模鉴定编码序列、调控因子和其他功能成分的技术的应用和发展。如果ENCODE项目结果在小规模显示它功效和合理的成本,下面就可以考虑使用适当的技术应用于全人类基因组。
    技术发展 许多对实现基于基因组学的生物医学研究前景的重要领域都需要先有新技术和方法的发展,然后才能进行试点规模和大规模研究。意识到技术革新是个昂贵和高风险的事业,NHGRI仍然下定决心支持和鼓励在很多重要领域的技术开发,包括下列方面:
      DNA测序 DNA测序的成本还可以再降低,产出量还可以再提高,使快速、便宜的测序方法更广泛使用。大幅降低测序的成本可将生物医学研究带入十分不同的途径。
      遗传变异 不断改进的基因型分型方法和更好的数学方法对于有效使用人类基因组变异结构的信息来鉴定遗传对人的疾病和其他复杂特征的影响十分必要。
      基因组"部件系列表" 除了编码序列和调控因子,对基因组所有序列编码的功能成分的全面分析还需要新的计算和实验方法。
      蛋白质组 NHGRI预期在短期内集中于发展适当的、可规?;募际?,用于对与人的健康、少见和复杂病相关的蛋白及其机理做全面分析。
      代谢路径和调控网络 作为对基因组"部件系列表"发展和日见成效的的蛋白质组学分析方法的补充,NHGRI将鼓励新技术的发展用以形成对于遗传调节网络和蛋白质相互影响途经的综合观点。
      基因对健康、疾病和药物反应的影响 NHGRI将优先支持创造和使用新的横向基因组学工具、技术和战略来进行医学相关表型的遗传基础的鉴定。研究少见和常见的疾病、药物反应的基因影响将牵涉到主要是其他NIH研究团体和其他基金会感兴趣的生物系统和疾病。相应的,NHGRI希望它在这一领域的研究会通常通过合作和协作来实施。NHGRI特别对建立鉴定疾病抗性和表现为"良好的健康状况"的基因变异的研究方法感兴趣。
      分子探针,包括小分子和RNA干扰,用来研究基础生物学和疾病病理 探索将化学基因组扩展到研究所和公众领域的可能性,特别是建立一个或多个集中的设施的可能性,这将通过NHGRI与其他机构的合作来实现。

    数据库 另一个生物学和生物医学研究团体中的公共资源就是数据库(Box3)。但是数据库的支持表现了一个潜在的重要问题。提供资金的机构反映了研究团体的利益,更希望将研究基金用于产生新的数据,而对数据文档保存和稳定访问不断增长的支持的持续需求却经常被忽略??蒲谢购突鸹岫急匦肴鲜兜?,在研究基金中对有效数据库的创造和维护的投资与对生成新数据的投资同等重要。NHGRI一直是几个主要遗传学/基因组学数据库的主要支持者,包括小鼠基因组数据库(www.informatics.jax.org/mgihome/MGD/aboutMGD.shtml)、酵母基因组数据库(genome- www.stanford.edu/Saccharomyces)、果蝇基因组数据库(flybase.bio.indiana.edu)、线虫基因组数据库(www.wormbase.org)和人类孟德尔遗传在线(Online Mendelian Inheritance in Man) (www.ncbi.nlm.nih.gov/omim)。NHGRI还将继续领导探索整合、显示基因组信息数据的有效方法和提供基因组学信息数据访问的解决途径。

    伦理、法律和社会研究 NHGRI的ELSI研究活动将集中在基础的、广泛相关的社会问题上。这些社会领域的研究人员和学者,以及研究的问题的范围都需要再扩大。ELSI研究团体必须包括那些会更大程度地受到遗传信息的应用与误用的影响的少数民族或其他群体?;剐枰⑿碌幕评刺岣逧LSI研究者和基因组学和临床研究人员的对话及协作;这种例子可能包括各学科间研究的回报,强化短期课程培训或小奖学金用于交叉训练,还可以建立ELSI优秀研究成果的中心来方便各学科间的持续协作。

    纵向人口群体 这是一个有前途的、可被广泛应用的研究课题。对这一课题的研究需要大量的资金,虽然NHGRI可以在设计和管理方面起协助的角色,但仍需要有其他的资金来源的参与和支持才能确保这一研究的成功。

    健康和疾病中的非遗传因素 确定遗传因素在人类健康和疾病的作用促进了对环境及其他非遗传因素的认识和定义。这是NHGRI通过发展新战略和建立合作伙伴来涉及的另一个领域。

    运用基因组学信息改善卫生保健 促进多种学科间的合作,在改善保健方面为患者和保健人员提供有效地运用个人化的基因组学信息的最佳方式。NHGRI还将努力确保这项领域的研究受基因组学的社会应用的指导并且拓展基因组学的社会学知识。

    改善所有人的健康状况 支持探索如何确?;蜃檠喙匦畔⒂靡运跣∪蛭郎】底纯龅牟罹喽訬HGRI是非常重要的。这将包括提供一个强有力的支持来增加在基因组学研究者中的少数民族代表。但是对全球卫生健康状况差异的全部解决方案只能是通过政府、医疗系统和社会尽心的持续不断的努力来实现。

    政策发展 NHGRI将继续帮助推动公共政策在遗传/基因组科学方面的发展。要有效地推动政策发展,需要关注那些会与政策议程产生最大影响以及可以推动基因组科学的问题。NHGRI还将关注那些可以帮助公众从基因组学获益的问题,如遗传信息的隐私、遗传服务获取、消费者-供应商直销、遗传信息的专利和特许经营、对被试者的适当对待,以及遗传试验的标准、用途和质量。

    数据的公布
      HGP的一个重要经验是从大型测序计划的快速数据公布中所带来的好处,正如Bermuda原则所体现的(www.gene.uc l.ac.uk/hugo/bermuda.htm)。为了科研团体的利益,其他的大型数据生成计划(如全长cDNA和单核苷酸多态性)也步其后尘。对大型数据库尽早的、开放的、持续的访问和保证优秀的科学家被吸引来生产出更多的类似资源可使科学进步和公共收益最大程度地提高。为使这一体系持续发展,公共资源数据提供者的职责是使他们的成果能够迅速被科学家们无偿及无约束地使用,而资源使用者的责任是认识到致力于数据产生的科学家们的重要性,并给予尊重。
      虽然这些原则在基因组DNA测序时已被实现,但是许多其他类型的公共资源计划还没有(如,生物结构或基因表达数据)。发展有效的系统来实现不受限制的迅速公布数据和提供对材料和研究工具的连续、普遍的通道应该是计划和发展新公共资源的不可缺的组成部分??蒲Ъ颐腔褂Ω霉睦诘ザ婪⒈沓晒白栽腹颊庵质?,适当奖励和保障那些愿意与公众共享数据的科学家的利益。
    量子飞跃(Quantum leaps)
      技术革新可以增强研究和临床应用,直至改写全部生物医学方法,推测潜在的技术革新是一件非常有趣的事。聚合酶链式反应(PCR)、大片段插入克隆系统、低成本、高通量DNA测序等方法的出现就是这种跃进的例子。
      在NHGRI计划讨论过程中,出现了其他类似?quot;技术飞跃"的想法,虽然听起来不切实际,但是如果一旦实现,将为生物医学研究和临床实践带来革命性的变化。
      下列例子虽不详尽,但是可以激发创造性的梦想:
             º  能够以极低成本检测基因型,用约400,000个遗传标记物筛选2,000个人,只需10,000美元或更低;
             º  能够降低DNA测序成本四到五个数量级,只用1,000美元或更少的费用完成一个人的基因组测序;
             º  能够以每个碱基0.01美元成本精确合成长DNA分子,使合成任意顺序基因大小的DNA只需10到10,000美元;
             º  能够测定单细胞中的所有DNA的甲基化状况;
             º  能够通过一次试验监视一个单细胞中的所有蛋白质的状态。

    3.总结
      对基因组学研究的未来作一个预期总是几乎令人叹而观止的,但同时也是令人兴奋的。成百的专家们自愿提供最大胆的、最好的主意,走出他们自身利益的领域,投入关于机会和优先顺序的激烈的讨论,使成果更加丰富和大胆,这是在计划刚一开始时并没有估计到的。这篇文章能够抓住基因组学新学科令人兴奋的感觉应该归功于他们。这一计划参与者的完整名单可见www.genome. gov/About/Vision/Acknowledgements.
      最后值得我们提一下本展望的广泛程度。我们必需选择是描述一个基因组学研究的广阔未来,还是更加关注于NHGRI的特殊角色。鉴于研究人员和公众对一个领域的希望比对资金的来源更感兴趣,我们在这里集中讲述了科学机遇的广泛前景。但是在这篇文章里,我们也发现了特别适合NHGRI领导的领域。这些领域是普通研究领域,并非专门针对某一个疾病或者器官,但是具有更广泛的生物医学和/或社会应用价值。但是即使在那种情况下,"合作"这个词还是有意地多次出现了。我们期待不仅与其他公共资金机构成为合作伙伴,如26个NIH研究所和中心,而且与其他政府机构、私人基金会以及私营企业合作。事实上,公共-私营合作伙伴关系,如SNP协会(the SNP Consortium),小鼠测序协会(the Mouse Sequencing Consortium)和国际HapMap计划,提供了有力的新模式来产生迅速的、具有广泛应用价值的公共数据体系。所以,许多基因组学研究的最令人兴奋的机会跨越了特定疾病定义的传统界限、传统定义的科学学科、资金来源和公共与私营的企业。当这种传统的界限变少的时候,一个繁荣的新纪元将出现。
      虽然这里提到的机会都是高度可实现的,一个特定计划的正式开始还需要许多更详细的分析。在有限的资源里,相对优先的部分要先考虑到。NHGRI计划在今年下半年发布一个修正的项目公告和其他核准的基金,用以对此计划外的研究人员为实现这一宏伟展望提供更详细的指导。另外,在基因组学研究中,我们学会了期望那些未预期的结果。在以前的经验中,如果生物学、医学和社会环境不发生意想不到的变化可能会十分令人惊讶(可能更加失望)。这一事实要求我们定期回顾这个前景。
      总的来说,HGP所有最初目标在这个月的成功完成使我们可以大胆地开始基因组学研究的新阶段,去探测现在展示在我们面前的巨大机会。像莎士比亚一样,我们可以说:"过去的都是序言"(The Tempest, Act II, Scene 1)。如果我们象大胆的建筑师一样,在HGP(图2)坚实的基础上可以设计和建造这个空前的、高贵的结构,那么进行基因组学研究、造福全人类的口号就可以实现了。
      "不做小计划;小计划不会激起人们的热血,而且很可能无法实现。制定大计划;瞄准高高的希望并为之工作,牢记一个珍贵的、合理的图画一旦记录下来就不会灭亡,而在我们死后很久依旧存在,用不断加强的坚持来显示自我的存在"(摘自Daniel Burnham,architect)。

    附:与基因组研究三大主题相关的六个方面(见图2)
    BOX1 资源

      人类基因组计划(HGP)的关键和独特的目标之一就是产生大量可共享的、全套试剂和数据(科学资源或"基础设施"),和其他新的、强有力的技术一起,共同组成基于基因组的研究的工具包?;蜃橥计缀托蛄芯褪亲蠲飨缘睦?。其他则包括序列差异数据库、克隆文库和匿名细胞家族的收集。这种资源的不断产生非常重要,具体来说:
           º  代表性的哺乳动物、脊椎动物、脊索和无脊椎动物的全基因组序列
           º  代表性物种的不同形式的全套编码序列,如全长cDNA序列和相应的克隆,单核苷酸引物,及基因芯片
           º  某几种入选动物的所有基因的基因敲除(knockout)和基因沉默(knock-downs)的收集,以加速疾病模型的发展
           º  代表性物种的不同形式的全套蛋白质,如在表达载体中、带有亲和标签和点阵在蛋白芯片上
           º  全套蛋白亲合试剂
           º  把序列与附加信息及其他大型数据整合了的数据库,以及能够有效发掘数据的工具
           º  用来发现对健康影响的遗传因子以及检测个体基因差异对患病风险影响的研究所需要的一批人群,包括"健康"群体
           º  大型的小分子文库,以及自动化的筛选方式和随后的药物化学手段,可为研究者提供容易和可负担的工具

    BOX2 技术发展
      人类基因组计划得益于几个"突破性"技术的发展,包括Sanger DNA测序技术及其自动化、基于DNA的遗传标记物、大片段插入克隆系统和聚合酶链式反应(PCR)。在人类基因组计划中,这些技术被大规模使用并且通过"革命化"的技术革新(如自动化和小型化) 而更为有效。新的技术,包括毛细管测序和最近引入的测定单核苷酸多态性的方法,导致基因组分析能力的进一步提高。甚至更新的方法,如纳米技术和微射流技术,正在被开发并且大有希望,但是还需要进一步的技术进步。如:
    º  测序和基因型分型技术,以进一步降低成本,并可以被范围更广的研究者使用
    º  鉴定和确认不编码蛋白的功能成分
    º  活体内实时监控基因表达和在所有相关的细胞类型中基因产物的定位、特征、修饰和活性/动力学
    º  调节所有基因产物的表达,使用大规模突变,小分子抑制剂,基因沉默(如RNA介导的抑制)等手段
    º  在任何细胞内监控所有蛋白的绝对量(包括膜蛋白、低丰度蛋白和所有的修饰形式)
    º  提高成像技术,可以非介入性地观察分子基因型
    º  利用单体型信息或全面变异信息建立遗传变异与人类健康和疾病的联系
    º  以实验室为基础的基因型分型,包括应用蛋白亲和试剂、蛋白质组手段和基因表达分析
    º  建立分子构象和生物学的联系,特别是疾病的路径生物学

    BOX3 计算生物学
      计算方法已成为现代生物学研究的本质,它们的重要性只能在大规模数据产生更为显著,数据量和复杂性不断增长,要回答的问题更为复杂时才能获得进一步提高。所有未来的生物医学研究都将融合计算和试验。新的计算能力将促进假设的产生,并激励实验方法的发展来验证这些假设。试验产生的数据回过头来又将用来产生新的精致的模式来提高我们的全面理解并增强它在疾病中的应用的机会。对基因组学研究的未来极为重要的计算生物学领域包括:
    º  新的解决问题的方法,如DNA序列中不同特性的鉴定,分析基因表达和调节,阐明蛋白结构和蛋白间相互影响,决定基因型和表型间的关系,鉴定人口的遗传变异模式和产生这些模式的过程
    º  可重复使用的软件??橐酝贫?br /> º  阐明环境(非遗传)因素和基因-环境相互作用在健康和疾病方面的影响的方法
    º  新的论述来描述不同的数据类型
    º  强化的数据库技术以促进不同数据类型的整合和描述,如有关路径、蛋白结构、基因变异、化学抑制和临床信息/表型的信息
    º  强化的知识管理系统和数据系统标准化,便于知识在学科间的联合

    BOX4 培训
      应对基因组学面临的科学、医学和社会/伦理的挑战需要科学家、临床医生和学者具备了解生物学系统和有效地应用这些信息造福于人类的技能。需要适当的培训满足如下的需求:
    º  计算技能 由于生物医学研究正涉及到越来越多的数据,计算能力正在迅速成为一门必须的技能。
    º  跨学科的技能 虽然有了一个良好的开端,还需在以下各学科间拓展联系:科学之间(生物学、计算科学、物理学、数学、统计学、化学和工程学),基础和临床科学之间,生命科学之间,社会科学和人文学科之间。这些联系需要在个体水平(科学家、临床医生和学者需要能将各学科相关问题、顾虑和能力从不同的学科带到各自的研究领域中),合作水平(研究人员需要能够有效地参与将生物学和其他学科联系在一起的各学科间的协作研究),和学科水平(新的学科需要在各传统学科的界面之间出现)上进行。
    º  不同的看法 作为研究人员和参与者,少数民族和弱势人群在基因组学研究中都没有得到充分代表。这个可叹的状况使这个领域缺乏来自各个背景的最好最聪明的人,使问题的视角变得狭小,减弱了执行研究草案的文化敏感性,损害了研究的整体有效性?;蜃檠Э梢韵蚩蒲Ш徒】档钠渌煊蜓?,在那些领域成功地培训了来自未被充分代表的群体的个人(例见www.genome.gov/Pages/Grants/Policies/ActionPlanGuide)。

    BOX5 伦理、法律和社会应用(ELSI)
    现在的基因组学的研究和应用建立在十年以上的对其伦理、法律和社会应用的有价值的调查上。由于基因组学在健康方面的应用随着它的社会冲击力而提高,拓展这方面的研究变得更为重要。直接引导政策和实践的集中的ELSI研究的需求日益增强。人们可以正视 "转化了的ELSI研究"的成熟,这一研究建立在以前和未来的"基础ELSI研究"之上,可以让研究人员、临床医生、政策制定者和公众直接使用。范例如下:
    º  基因组学研究模式的发展,关注这些ELSI问题以加强研究工作,不要视其为障碍
    º  持续发展适当的、有效的基因组学研究方法和政策,使科学和?;と死嗟闹魈馓岣咧磷罡咚?br /> º  建立交叉使用的工具,类似于公开发表的已经加速了其他基因组研究的基因组图谱和序列数据库(这种工具范例如:可搜索的基因组数据库,可搜索的在世界各地有关基因组的法律和政策,引导临床遗传试验的ELSI研究)
    º  评价新的遗传学和基因组学实验及技术,有效展望它们的实施,确保只有那些被证明具有临床效果的成果才能应用于病人的治疗

    BOX6 教育
      把基因组学融合到个人和公众保健中而带来显著的健康改善依赖于对健康专家和公众进行有效的教育,这种教育包括关于遗传和环境因素在健康和疾病中的相互影响方面的知识。健康专家必须对基因组学知之甚详,才能有效地使用基因组学研究的成果;公众必须了解基因组学知识来作出参与基因组学研究的决定,并将这些研究的发现与自己的保健预防结合起来。这两个团体均需掌握知识以便有益地参与基因组学社会意义的讨论和决定。
      现在存在一些有希望的基因组学和遗传学教育模式(例见www.nchpeg.org),但是它们还需进一步扩展,还需要发展新的模式。我们已经进入了一个独特的基因组学"教育时代";健康专家和公众对了解基因组学的兴趣日增,但是基因组学在健康方面应用的普及还需要几年才能实现。一旦基于基因组学的保健成为可能,要使其最大程度地发挥效益,并使社会成员做出对基因组学使用的最佳决定,我们必须现在就抓住这个独特的机会,提高对它的了解。举例如下:
    º  健康专家对基因组学教育的数量和方式的需求因个人和学科而不同。所以需要多种模式的有效的与基因组学相关的教育。
    º  应该提供公众可以消费的印刷、网络和视听教育产品,使公众在积极寻找基因组学信息时能够很容易得到
    º  媒体是传播基因组学和它的社会应用的信息的主要源泉。要主动提供媒体对基因组学的更好理解。
    º  中学生将是基因组学信息的使用者和未来的研究者。尤其因为中学教育工作者教育社会的各个阶层,他们需要基因组学以及它的社会应用的信息和材料,以便在课堂上使用。

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    答谢
      衷心感谢大量人员的深思的和倾心的贡献使此篇展望得以完成。作者得到了Kathy Hudson, Elke Jordan, Susan Vasquez, Kris Wetterstrand, Darryl Leja,Robert Nussbaum的大力帮助。人类基因组研究全国顾问委员会的小组委员会,包括Wylie Burke,William Gelbart, Eric Juengst,Maynard Olson,Robert Tepper and David Valle都对这篇文章的初稿提供了重要的坚实基础。我们还感谢Aravinda Chakravarti, Ellen Wright Clayton, Raynard Kington, Eric Lander, Richard Lifton,Sharon Terry在2002年11月份召开的修正这篇文章的会议上做工作组主席。最后,我们感谢18个月来召集和参与讨论会的数百名个人。
     

    (来源: 互联网 )


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